Esta ciudad fue fundada el 20 de marzo de 1597 por Francisco Velarde y Mercado, más su nombre se lo había dado el propio Cristóbal Colón décadas antes.

Hace siglos, en este puerto era depositado todo el oro proveniente de las colonias en Suramérica, mientras que una flota de galeones se hallaba anclada en su bahía para llevarlos a tierras españolas. Estas riquezas, procedentes de sitios como el Perú, eran guardadas en recién restaurando edificio de la Aduana. Las mismas eran llevadas a la portobelo en mulas a través de las célebre Camino de Cruces, que iniciada en la ciudad de Panamá y llegada hasta el  pueblo de las Ventas. De ahí la carga era trasportada en botes a través de las caudalosas aguas de Chagres hasta Portobelo, donde se embarcaban hacia España.

Como era de esperarse los tesoros que se guardaban en Portobelo fueron blanco de la codicias de diversos bucaneros y corsario, como fue el caso de Henry Morgan, quien saqueó la ciudad a pesar del sistema de fortificaciones implementado por los españoles, que estaba conformado por el Fuerte de Santiago La Gloria, erigido en 1601 a la entrada del pueblo, y el Fuerte de San Jerónimo, de mayor tamaño. Este último conserva muchas de sus estructuras a pesar del paso de los años.

Hoy en día Portobelo guarda un tesoro igual de valioso: su riqueza histórica. En 1980 fue declarado por la UNESCO como parte del Patrimonio de la Humanidad. Este legado es preservado por sus tres mil habitantes, en su mayoría de raza negra, descendientes de los esclavos traídos por los conquistadores. Los mismos se dedican a la pesca, el comercio de cocos y los servicios turísticos.

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